近年來,我國甲狀腺疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢,患者人數(shù)已超兩億。在甲狀腺疾病的治療中,左甲狀腺素鈉藥物扮演著不可或缺的角色,其中,德國默克公司生產(chǎn)的優(yōu)甲樂因其價(jià)格實(shí)惠、療效穩(wěn)定,在中國市場占據(jù)了主要份額,成為許多患者的日常用藥。
然而,優(yōu)甲樂作為進(jìn)口藥品,其供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性直接關(guān)系到國內(nèi)眾多患者的福祉。2016年前后,優(yōu)甲樂就曾出現(xiàn)過一次波及全國的斷貨情況,導(dǎo)致許多患者一度面臨無藥可用的困境,這一事件凸顯了依賴單一進(jìn)口藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
因此,從更廣闊的戰(zhàn)略層面考量,我國需要擁有自主研發(fā)和生產(chǎn)的左甲狀腺素鈉藥品,以確保在特殊時(shí)期能夠?yàn)閲鴥?nèi)甲狀腺疾病患者,特別是甲狀腺癌患者,提供穩(wěn)定可靠的藥品供應(yīng),形成一道“保底”的國產(chǎn)藥物防線。
幸運(yùn)的是,不管是全球最早的左甲狀腺素鈉原研藥——美國雅培公司1955年上市的Synthroid?,還是默克公司1973年上市的優(yōu)甲樂,在今天都已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了專利保護(hù)的期限,這給了更多公司研制左甲狀腺素鈉藥物的機(jī)會。
可如今,默克公司對其左甲狀腺素鈉產(chǎn)品進(jìn)行了配方調(diào)整,并申請了專利保護(hù)。盡管默克公司已在江蘇南通投資建廠,正逐步推進(jìn)優(yōu)甲樂在中國的本土化生產(chǎn),但其新配方專利的申請,無疑可能對其他同類仿制藥的研發(fā)和上市構(gòu)成潛在影響,進(jìn)一步增加了未來藥品供應(yīng)和市場競爭的復(fù)雜性。這一系列動向,更加凸顯了加速國產(chǎn)左甲狀腺素鈉研發(fā)與生產(chǎn)的緊迫性和重要性。
近日,歷經(jīng)國家知識產(chǎn)權(quán)局、北京知識產(chǎn)權(quán)法院及最高人民法院三級審理,德國默克專利股份有限公司持有的、與其暢銷甲狀腺治療藥物“優(yōu)甲樂”屬于同一類型的發(fā)明專利“含有左甲狀腺素的固體藥物制劑”(專利號:201380042787.1)最終被宣告全部無效。此案不僅凸顯了專利法對創(chuàng)造性的嚴(yán)格要求,也彰顯了三聚陽光在處理復(fù)雜醫(yī)藥專利糾紛方面的專業(yè)能力。
權(quán)利要求
默克公司“含有左甲狀腺素的固體藥物制劑”發(fā)明專利的權(quán)利要求1限定了一種固體藥物制劑,包含左甲狀腺素鈉、明膠(1-10重量%)、檸檬酸(0.1-3重量%)、甘露醇(50-80重量%)以及玉米淀粉(10-30重量%)。默克公司聲稱,該配方具有“改善的儲存穩(wěn)定性”,該專利于2020年1月10日授權(quán)公告,優(yōu)先權(quán)日為2012年8月20日。
無效挑戰(zhàn)
2020年,三聚陽光受委托向國家知識產(chǎn)權(quán)局提出無效宣告請求,主要的無效理由是該專利權(quán)利要求1-23不具備2008年修正的《中華人民共和國專利法》第二十二條第三款規(guī)定的創(chuàng)造性。
三聚陽光的核心論點(diǎn)集中在現(xiàn)有技術(shù),特別是證據(jù)1(PCT申請公開文件WO95/20954A1)和證據(jù)2(中國發(fā)明專利申請公開文件CN1301148A)。證據(jù)1公開了含有左旋甲狀腺素、檸檬酸、玉米淀粉的片劑,并提及甘露醇可作為填充劑,明膠可作為粘合劑。證據(jù)2則指出,在左甲狀腺素鈉制劑中使用明膠作為粘合劑時(shí),制劑具有“出乎意料的穩(wěn)定性”。
宣告無效
國家知識產(chǎn)權(quán)局在審查了證據(jù)和我方的論點(diǎn)后,作出了第48315號無效宣告請求審查決定,宣告該專利權(quán)全部無效。國家知識產(chǎn)權(quán)局認(rèn)定,權(quán)利要求1與證據(jù)1的實(shí)施例1相比,區(qū)別特征主要在于包含了1-10重量%的明膠和50-80重量%的甘露醇。其確定實(shí)際解決的技術(shù)問題是提供一種具有改善穩(wěn)定性的左甲狀腺素鈉固體藥物制劑。
然而,國家知識產(chǎn)權(quán)局認(rèn)為,本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合證據(jù)1(教導(dǎo)了甘露醇可作為填充劑且用量范圍部分重疊)、證據(jù)2(教導(dǎo)了使用明膠以獲得穩(wěn)定性)以及公知常識,能夠顯而易見地得到權(quán)利要求1的技術(shù)方案,因而權(quán)利要求1不具有創(chuàng)造性。
默克公司不服,向北京知識產(chǎn)權(quán)法院提起訴訟。對方辯稱,國家知識產(chǎn)權(quán)局錯(cuò)誤認(rèn)定了區(qū)別特征,檸檬酸與明膠、甘露醇之間存在協(xié)同作用,檸檬酸是穩(wěn)定性增強(qiáng)劑而非破壞劑。默克公司還對認(rèn)定的技術(shù)問題提出異議,并主張取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。
北京知識產(chǎn)權(quán)法院在(2021)京73行初14145號判決中,維持了國家知識產(chǎn)權(quán)局的決定。法院認(rèn)為,檸檬酸并非區(qū)別特征,因?yàn)樽C據(jù)1已經(jīng)公開了檸檬酸且其含量落在權(quán)利要求1限定的范圍內(nèi)。法院同時(shí)指出,默克專利說明書中沒有足夠證據(jù)支持所謂的協(xié)同作用,也無法證明明膠和甘露醇能夠?qū)幟仕岬淖饔脧钠茐姆€(wěn)定性改為提高穩(wěn)定性。法院同意國家知識產(chǎn)權(quán)局的結(jié)論,即權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性。
終審裁決
最終,最高人民法院認(rèn)定,被訴決定關(guān)于本專利權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性的認(rèn)定并無不當(dāng)。上訴被駁回,維持原判。